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回復 68# fishking
這是個大問題,我們也正在研究,有一些人士可以大家共享,也希望有更多的人來研究!
脂肪肝形成機制的研究指標
脂肪肝的量化指標是肝內脂肪含量超過濕重的5%、或1/3以上的肝細胞有脂肪變性。脂肪肝發(fā)生的直接原因主要表現為:①游離脂肪酸(free fatty acid,游離脂肪酸)運輸至肝臟增多,這些脂肪酸可來自食物、高脂血癥及脂肪組織動員增加,過高的游離脂肪酸有毒性作用。檢測指標:血清高游離脂肪酸↑。②線粒體功能障礙,游離脂肪酸在肝細胞線粒體內氧化磷酸化及β氧化的量減少,從而轉化為三酰甘油酯的量增多。檢測指標:解偶聯蛋白活性、基因表達活性↑。細胞色素P450 -E1(CYP-E1)表達增強↑。③肝細胞合成三酰甘油酯的能力增強或從糖類轉化為三酰甘油酯增多。檢測指標:脂肪合成酶活性、基因表達活性↑。④極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)合成或分泌減少、三酰甘油酯轉運出肝障礙,結果引起肝細胞三酰甘油酯內合成與分泌之間失去平很。檢測指標:載脂蛋白B100(apoprotein100 B,apoB100)活性、基因表達活性↓。其結果是導致肝臟存儲的脂肪數量顯著增加、肝細胞發(fā)生脂肪變性,即以中性脂肪為主的脂質在肝細胞內堆積。
初次打擊(First hit)
主要是肝細胞脂肪變性和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)。
肝細胞脂肪變性(如何形成打擊?)是指脂肪在肝細胞中過量聚集,表現為肝臟組織中肝細胞內脂肪滴形成、脂肪滴數量增加、脂肪滴體積增大等,其結果是肝臟脂肪含量增加。肝細胞脂肪變反應了肝細胞內甘油三酯和游離脂肪酸蓄積,脂質及其代謝產物有潛在的肝毒性。肝細胞脂肪過量聚集的直接原因是肝臟脂代謝異常,而引起肝臟脂代謝異常的主要原因血清高游離脂肪酸和高胰島素血癥,血清高游離脂肪酸和高胰島素血癥的形成是脂肪肝形成的關鍵性環(huán)節(jié)。
第二次(second hit)打擊
第二次(second hit)打擊主要是指在肝臟三酰甘油酯積聚、高胰島素血癥的基礎上造成①線粒體功能障礙,②誘導氧應激和③脂質過氧化的發(fā)生,并引起肝臟活性氧(reactive oxygen species,ROS)和其他過氧自由基數量增加,這些因素再次對肝細胞線粒體形成打擊、損傷線粒體,線粒體合成ATP功能衰竭、能量代謝被干擾,抑制線粒體對脂肪酸的氧化代謝,導致肝細胞游離脂肪酸氧化磷酸化和β氧化減少(Reddy JK, Rao MS. Lipid metabolism and liver inflammation. II. Fatty liver disease and fatty acid oxidation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006,290(5):G852-8.);肝細胞合成TG的能力增強或碳水化合物轉化為TG增多。
第三次打擊因素:①啟動細胞因子和炎癥介質合成、數量的增加,并依次形成遠程打擊因素;②對遠程器官、組織形成打擊作用;③遠程器官組織受到損傷打擊后,形成打擊因素再對肝胰臟形成打擊作用。多種惡性循環(huán)打擊作用,導致肝損傷進一步加重,出現多器官功能障礙。
肝臟的氧應激和脂質過氧化應激反應啟動相應細胞適應程序,這些適應程序可以增加細胞對其他應激的反應性,如促進細胞色素P450 -E1(CYP-E1)活性增強、伴腫瘤壞死因子α(tumour necrosisfactor-alpha,TNFα)等炎性細胞因子水平升高等機制,刺激肝脂肪細胞脂聯素分泌減少、刺激Kupffer等過度活化(TNF-αmRNA表達增強)分泌TNF-α及其他炎性介質的量增加,直接結果是導致肝細胞積累更多的脂肪、肝細胞發(fā)生脂肪變性,脂肪肝形成。因此,肝細胞的氧化應激/脂質過氧化損傷是對肝臟進行二次打擊的主要表現形式和原因。
根據上述關于脂肪形成的論述,在脂肪肝形成并進一步發(fā)展過程中,在肝臟發(fā)生的重要事件包括:①肝脂代謝異常和肝細胞脂肪性變(第一次打擊);②以線粒體為中心,能量代謝受到嚴重影響;肝細胞脂肪性變促進氧化應激和脂質過氧化(第二次打擊);③脂質過氧化、內毒素等多種因子誘導Kuffer細胞等產生多種細胞因子,進一步擴大對肝細胞的損傷(第三次打擊);④多重打擊誘發(fā)肝臟炎癥損傷,出現脂肪性肝炎階段;⑤多種因素誘導肝形狀細胞等變異,肝細胞間質過度增生,發(fā)生肝纖維化;⑥出現趕硬化、肝功能衰竭。需要特別注意是是,在每個發(fā)展階段誘發(fā)因素、途徑、機制、關鍵點、評價指標等關鍵性問題,以及具體的關鍵因子。 |
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