水產用硝基呋喃類藥物替代藥物篩查結果與實施方案

文/ 華中農業(yè)大學水產學院、農業(yè)部獸藥臨床與殘留試驗單位 陳昌福

       硝基呋喃類藥物是人工合成的廣譜抗菌藥物，對大多數革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、某些真菌和原蟲均有作用，曾經在我國的水產養(yǎng)殖業(yè)中被較為廣泛地使用。

       由于硝基呋喃類藥物對養(yǎng)殖動物使用后，代謝產物在整個養(yǎng)殖過程中始終存在，且被認為存在致癌的潛在風險。因此，世界上許多國家均先后嚴禁在養(yǎng)殖食用動物中使用硝基呋喃類藥物，目前歐盟、日本的檢測限已低于1.0 ppb（即每公斤產品中，要求硝基呋喃含量低于1微克）。我國2002年發(fā)布的《食用動物禁用的獸藥及其它化合物清單》（農業(yè)部公告第193號，見附件1）也已明令禁用這類藥物，2003年又將水產品中的硝基呋喃代謝物納入殘留監(jiān)控計劃中。

       然而，因為各種原因（如養(yǎng)殖業(yè)者認為沒有與硝基呋喃類藥物等效的替代藥物等）在我國水產養(yǎng)殖業(yè)中，仍有硝基呋喃類藥物被使用的案例，導致我國出口的羅非魚、蝦、鰻鱺等水產品多次被檢測出硝基呋喃類藥物殘留，嚴重地影響了水產品的出口貿易。尤其是2007年，美國FDA針對中國五種水產品發(fā)出了所謂的“六月禁令”，對我國的水產品出口貿易造成了比較大的影響。硝基呋喃也是日本國對水產品質量監(jiān)控的指標之一。

       本文作者從硝基呋喃類藥物的作用與功效、在人體醫(yī)學和獸醫(yī)學中的使用現(xiàn)狀出發(fā)，參照國外在水產養(yǎng)殖中選擇硝基呋喃類替代藥物的方法，從我國已經批準的水產用藥物中，并參照國際上在水產中抗菌類藥物的研究與應用狀況，篩查出硝基呋喃類藥物的數種替代藥物，并且提出了相應的實施方案。

一、常用硝基呋喃類藥物及其代謝物

       硝基呋喃類藥物的抗菌譜比較廣，具有不易產生耐藥性的特點。

       常用的藥物有呋喃唑酮（商品名為痢特靈，代謝物為AOZ：3-氨基-2-唑烷基酮）、呋喃西林（又名呋喃新，代謝物為SEM：氨基脲）、呋喃它酮（代謝物為AMOZ：5-甲基嗎啉-3-氨基-2-唑烷基酮）、呋喃妥因（又名呋喃坦啶，代謝物為AHD：1-氨基- 2-內酰脲）。

       在我國的水產養(yǎng)殖中使用的比較多的硝基呋喃類藥物是呋喃唑酮。

二、硝基呋喃類藥物禁而不止的原因

       農業(yè)部早在2002年就將硝基呋喃類藥物列入到水產禁藥范疇，為何硝基呋喃類藥物在水產養(yǎng)殖中仍有使用現(xiàn)象？

       根據媒體調查，從生產第一線的養(yǎng)殖業(yè)者口中得到的原因主要有以下幾個方面：

       （1）硝基呋喃類藥物的替代品難尋。有水產養(yǎng)殖業(yè)者認為 “這個藥既有效又便宜，而且找不到合適的替代品，也只能繼續(xù)用了”。

       （2）用硝基呋喃類藥物治療水產養(yǎng)殖動物的腸胃疾病有特效。有養(yǎng)殖業(yè)者認為“由于硝基呋喃類藥物在治療水產養(yǎng)殖動物腸胃疾病方面，的確快速而有效，尤其是很多蝦苗繁育場難以擺脫對這種藥物的依賴”。

       （3）硝基呋喃類藥物不易導致致病菌產生耐藥性。有養(yǎng)殖業(yè)者認為“將硝基呋喃類藥物拌在飼料中進行投喂，每25.0 kg飼料中加入100.0 g左右的藥，在經過4-6次的投喂之后，基本上可以控制對蝦在腸胃方面出現(xiàn)的細菌性疾病的癥狀。而育苗階段則更多的是出于預防考慮，使用量一般減半”。將這種藥物長期使用也未見明顯地耐藥性出現(xiàn)。

       （4）硝基呋喃類藥物在市場上容易買到。有養(yǎng)殖業(yè)者認為“有需求就會有市場，而且這個藥只是在水產養(yǎng)殖中被禁用了，作為畜禽和人類的藥物使用并沒有被禁止，所以，水產養(yǎng)殖業(yè)者很容易買到這些藥物”。

       （5）硝基呋喃類藥物價格低廉。有養(yǎng)殖業(yè)者認為“低廉的價格也成為呋喃類藥物禁而不止的原因之一。瓶裝的痢特靈（呋喃唑酮）一瓶（100.0g）就10來塊錢，又便宜又好用”。

       （6）研發(fā)硝基呋喃的替代藥物得不償失。有業(yè)內人士認為“漁藥店買不到硝基呋喃類藥物，水產養(yǎng)殖戶去獸藥甚至人藥店買一瓶，用五、六次就可以控制病情了。也正是因為存在多種獲得藥物的渠道，漁藥生產企業(yè)也失去了研發(fā)替代硝基呋喃類藥物的動力。因為漁藥企業(yè)如果是要新研發(fā)一種替代藥物，是需要很大的投入，而研制出來的替代產品也不一定就有價格方面的優(yōu)勢，面對這樣多的不確定因素，哪有企業(yè)愿意做這樣的事情”？

三、國外在水產養(yǎng)殖中選擇硝基呋喃類替代藥物的狀況

       早在上世紀70年代后期，日本國就曾經完成部分藥物治療試驗，將硝基呋喃類藥物用于控制養(yǎng)殖魚類的細菌性疾病的治療。如青木等（1976）采用呋喃西林（呋喃新）治療五條鰤的類結癤癥和連鎖球菌癥，據報道獲得了比較好的效果。后來，還有川合等（1985）將這類藥物用于控制香魚的弧菌病，也證明了具有比較好的療效。不過，這類藥物在日本的應用僅限于試驗性使用階段，而硝基呋喃類藥物作為水產用醫(yī)藥品在日本國則一直沒有被農林水產省正式認可。

       現(xiàn)在，根據日本農林水產省平成23年3月31日發(fā)布的“水產用醫(yī)藥品使用指南”，將部分治療方案呈現(xiàn)如下：

       1、治療五條鰤的類結癤癥

       （1）噁喹酸，口服，30.0 mg/kg·日，休藥期16日；

       （2）噁喹酸（水懸劑），口服，20.0 mg/kg·日，休藥期16日；

       （3）甲砜霉素，口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日；

       （4）氟苯尼考，口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日；

       （5）磷霉素鈣，口服，40.0 mg（效價）/kg·日，休藥期15日；

       （6）苯甲酸皮可沙霉素，口服，10.0 mg（效價）/kg·日，休藥期27日；

       （7）阿莫西林，口服，40.0 mg（效價）/kg·日，休藥期5日；

       （8）安芐青霉素，口服，20.0 mg（效價）/kg·日，休藥期5日。

2、治療五條鰤的連鎖球菌癥
       （1）妥比西林，口服，10.0 mg（效價）/kg·日，休藥期4日；
       （2）鹽酸林可霉素，口服，40.0 mg（效價）/kg·日，休藥期10日；
       （3）氟苯尼考，口服，10.0 mg/kg·日，休藥期15日；
       （4）鹽酸強力霉素，口服，50.0 mg（效價）/kg·日，休藥期20日；
       （5）紅霉素，口服，50.0 mg（效價）/kg·日，休藥期30日；
       （6）交沙霉素，口服，50.0 mg（效價）/kg·日，休藥期20日；
       （7）雙羥萘酸螺旋霉素，口服，40.0 mg（效價）/kg·日，休藥期30日；
       （8）烷基三甲胺土霉素，口服，50.0 mg（效價）/kg·日，休藥期20日。

3、治療香魚的弧菌病
       （1）噁喹酸，口服，20.0 mg/kg·日，休藥期14日；
       （2）噁喹酸，藥浴，10.0 g/L·連續(xù)藥浴5小時，休藥期14日；
       （3）氟苯尼考，口服，10.0 mg/kg·日，休藥期14日；
       （4）磺胺間甲氧嘧啶或者其鈉鹽，口服，100.0 mg/kg·日，休藥期15日；
       （5）磺胺間甲氧嘧啶及奧普美林合劑，口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日。

六、我國現(xiàn)有國標漁藥的狀況
       根據中華人民共和國農業(yè)部公告（第1435號），首批轉正國標水產用藥物共計78種，其中：抗微生物類藥物13種；殺蟲驅蟲類藥物9種；消毒類藥物10種；中草藥制劑36種；調節(jié)水生動物代謝或生長的藥物3種；環(huán)境改良劑7種。

七、替代藥物的篩選與替代方案
       根據養(yǎng)殖業(yè)者將硝基呋喃類藥物用于防治水產養(yǎng)殖動物疾病的目的，參照日本在治療魚類疾病中采用的替代藥物方法。篩選出如下藥物的基礎上，列出實施方案。

1、將硝基呋喃類藥物作為消毒劑的替代方案
       將硝基呋喃類藥物溶解后潑灑在養(yǎng)殖水體中，因為硝基呋喃類藥物是廣譜抗菌藥，所以將其潑灑在養(yǎng)殖水體中后其作用類似于消毒劑，充其量也只能達到對養(yǎng)殖水體消毒的目的。

       在我國現(xiàn)有的國標漁藥中，消毒類藥物共有10種之多，足可以作為硝基呋喃的替代藥物而完成對養(yǎng)殖水體的消毒。

       （1） 三氯異氰脲酸粉（水產用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 g，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0m3水體，用本品0.5 g。

       （2） 戊二醛溶液（水產用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 mL，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品0.5 mL。

       （3） 苯扎溴銨溶液（水產用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 mL，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品0.5 mL。

       （4）含氯石灰（水產用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品1.0-1.2 g，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品1.5 g。

       （5）溴氯海因粉（水產用）：全池潑灑，一次量，每1.0 m3水體，用本品0.3-0.4 g，隔日使用，連用2次；養(yǎng)殖水體消毒，每1.0 m3水體，用本品0.5 g。

       （6）復合碘溶液（水產用）：藥浴，一次量，每1.0 m3水體，用本品5.0-10.0 mL，隔日使用，連用2次。
將這些消毒劑藥物正確地使用，不僅完全可以替代硝基呋喃類藥物的消毒作用，而且可以避免致病菌對硝基呋喃類藥物產生耐藥性。

2、將硝基呋喃類藥物作為抗菌藥的替代方案
       將硝基呋喃類藥物拌在飼料治療水產養(yǎng)殖動物的細菌性疾病，因為硝基呋喃類藥物是廣譜抗菌藥，所以與大多數抗生素類藥物的作用機制是類似的，也只能達到抑、殺動物體內（主要是消化道內）致病菌的目的。

       在我國現(xiàn)有的國標漁藥中，抗微生物類藥物13種之多，足可以作為硝基呋喃的替代藥物而達到抑、殺水產養(yǎng)殖動物體內外致病菌的目的。下面結合我國批準的國標漁藥并參照日本以其他藥物替代硝基呋喃類藥物的使用方法，提出如下替代方案。

（1） 鹽酸多西環(huán)素粉（水產用），口服，25.0 mg/kg·日，休藥期20日；
（2） 氟苯尼考粉（水產用），口服，20.0 mg/kg·日，休藥期20日；
（3） 甲砜霉素散（水產用），口服，50.0 mg/kg·日，休藥期15日；
（4） 復方磺胺二甲嘧啶粉Ⅰ型（水產用），口服，100.0 mg/kg·日，休藥期15日；
（5） 復方磺胺嘧啶粉（水產用），口服，100.0 mg/kg·日，休藥期15日；
（6） 硫酸新霉素粉（水產用），口服，25.0 mg/kg·日，休藥期20日；
（7） 諾氟沙星粉（水產用），口服，20.0 mg/kg·日，休藥期15日。

與日本國現(xiàn)有水產用醫(yī)藥品中的抗菌藥物種類相比，我國有部分種類的抗菌藥物尚沒有被開發(fā)來作為水產用抗菌藥物應用。
（1）用于治療五條鰤的類結癤癥的藥物：噁喹酸，噁喹酸（水懸劑），磷霉素鈣，苯甲酸皮可沙霉素，阿莫西林，安芐青霉素。
（2）治療五條鰤的連鎖球菌癥的藥物：妥比西林，鹽酸林可霉素，鹽酸強力霉素，紅霉素，交沙霉素，雙羥萘酸螺旋霉素，烷基三甲胺土霉素。
（3）治療香魚的弧菌病的藥物：噁喹酸，噁喹酸（水懸劑），磺胺間甲氧嘧啶或者其鈉鹽，磺胺間甲氧嘧啶及奧普美林合劑。

鑒于日本國在開發(fā)水產醫(yī)藥品時，均已經進行了比較詳細和深入的試驗研究，我們可以充分借鑒這些研究材料，在此基礎上盡快開發(fā)出一些適于在我國使用的新漁藥（三類），更好地替代硝基呋喃類藥物在水產養(yǎng)殖業(yè)中的使用。

3、將硝基呋喃類藥物作為殺蟲藥的替代方案
       將硝基呋喃類藥物中的呋嗎唑酮（呋喃它酮）用于治療魚類的孢子蟲病，如對鯽孢子蟲的治療劑量達到4.0-6.0mg/kg·魚體重。我國已經批準使用的國標漁藥中的鹽酸氯苯胍就具有殺滅魚類孢子蟲的作用，完全可以作為替代硝基呋喃的藥物推廣使用。

       鹽酸氯苯胍粉（水產用），口服，4.0 mg/kg·日，休藥期15日。

4、將硝基呋喃類藥物作為促生長飼料添加劑的替代方案
       關于動物飼料添加劑，中華人民共和國農業(yè)部公告（飼料添加劑品種目錄）第318號中已經有明確規(guī)定。允許在水產養(yǎng)殖動物中使用的似乎只有蝦青素。其中養(yǎng)殖動物可以使用的部分飼料添加劑，如果作為水產動物的飼料添加劑，也是可以起到促進生長的作用的，如酵母類產品、微生物制劑和部分中草藥等。

5、水產用中草藥深度開發(fā)與利用
       已經批準在水產養(yǎng)殖中使用的中草藥有36種之多。在現(xiàn)有技術資料的基礎上，嚴格按照我國新頒布的《水產養(yǎng)殖用藥物藥效試驗技術指導原則》，對各種水產用中草藥再深入進行試驗研究，明確各種中草藥的藥效和使用范圍，也可能從其中尋找到能替代或者部分替代硝基呋喃藥物的中草藥。

八、結論

1、作為消毒劑使用的硝基呋喃類藥物為用法不當
將抗菌藥物硝基呋喃直接潑灑在水體中，作為消毒劑使用，實際上是屬于用藥方法不當。因為將抗菌類藥物潑灑在水體中，由于藥物濃度不均勻等原因，極其容易導致大量細菌產生耐藥性。

2、作為抗菌藥使用的硝基呋喃類藥物有替代藥物
根據硝基呋喃類藥物的抗菌特點與抗菌譜，我國已經批準使用的13種具有抗微生物功能的藥物，完全可以替代硝基呋喃類藥物。此外，參照國外（主要是日本國）的已經完成的抗菌類水產醫(yī)藥品研究開發(fā)材料，可以盡快開發(fā)出一些適合我國水產養(yǎng)殖特點的抗菌類三類新漁藥。

3、養(yǎng)殖業(yè)者的用藥習慣，尚有待逐漸改變
綜上所述，既然硝基呋喃類藥物在水產養(yǎng)殖中的使用，是完全可以分別以各種現(xiàn)有的國標藥物替代的，為什么養(yǎng)殖業(yè)者仍然要使用這類“違禁藥物”呢？原因可能主要有兩點：

（1）用藥習慣。當養(yǎng)殖業(yè)者對一種藥物的使用成為習慣并且具有一些用藥成功的經驗以后，當其再遇到類似需要解決的問題時，就不僅容易采取自己認為“可靠”的藥物，而難以嘗試新的、自己尚沒有把握的藥物。針對這種情況，只能依靠主管部門科學地宣傳用藥知識，幫助他們勇于改掉這種違規(guī)用藥的不良習慣。

（2）價格因素。硝基呋喃類藥物的價格較其他藥物便宜，在水產養(yǎng)殖比較效益逐漸下滑的現(xiàn)實面前，也是不少水產養(yǎng)殖業(yè)者被迫的一種選擇。解決這個為題唯一的辦法是開發(fā)價格低廉、效果良好的新漁藥，滿足養(yǎng)殖業(yè)者的需要。（編者注：此文為全國水產技術推廣總站委托作者編寫的初稿，現(xiàn)正準備組織專家審定）