陳昌福教授教你如何科學(xué)選用漁用藥物

　　

　　水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師在應(yīng)用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)漁用藥物選擇時(shí)，常出現(xiàn)不熟悉漁用藥物的抗菌譜等藥學(xué)特性、不了解致病菌的天然耐藥性、不考慮給藥途徑對(duì)藥物流失程度影響等情況。為此，這里進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與抗菌藥物選擇的關(guān)聯(lián)性分析，期望能更好地運(yùn)用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)漁用藥物的合理選擇，為水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師合理使用漁用藥物做一些嘗試。

　　

　　一、正確理解藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與臨床藥效差異現(xiàn)象

　　

　　用藥物治療水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病時(shí)，以細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果為依據(jù)進(jìn)行漁用藥物選擇，一般能取得較為滿意的臨床療效。但是，有時(shí)候也會(huì)出現(xiàn)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際用藥療效出入較大、即使采用了敏感藥物也治療無(wú)效的情況。遇到這樣的情況，水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師應(yīng)該正確理解藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際用藥效果存在正常的差異性，找出用藥失敗的原因，更好地制定治療方案。

　　

　　藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際用藥效果存在差異的原因主要有以下幾方面：

　　

　　1.環(huán)境因素

　　

　　離體藥敏試驗(yàn)和體內(nèi)藥物療效確實(shí)有差異，主要是因?yàn)樗�產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的體內(nèi)、外環(huán)境不同，敏感菌可能在其機(jī)體內(nèi)環(huán)境的刺激及誘導(dǎo)下，轉(zhuǎn)化為耐藥菌，導(dǎo)致漁用藥物的抑、殺菌作用失效，而離體環(huán)境并不具備上述條件。因此，致病菌在機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境中可能表現(xiàn)出對(duì)藥物敏感性的偏差。

　　

　　2.患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體因素

　　

　　患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體因素可能影響漁用藥物的效能發(fā)揮，如養(yǎng)殖魚(yú)類在受到愛(ài)德華菌感染時(shí)，腎臟會(huì)受到致病菌嚴(yán)重傷害。而腎臟是魚(yú)類的重要免疫器官，在沒(méi)有免疫系統(tǒng)參與的情況下，漁用藥物抗菌效果會(huì)比較差，因?yàn)橛煽咕�藥物抑制或者殺死的致病菌不能被魚(yú)體免疫系統(tǒng)及時(shí)清除時(shí)，被抑制或者殺死的致病菌內(nèi)毒素也有可能繼續(xù)造成對(duì)魚(yú)體的傷害，可能間接地導(dǎo)致藥物治療的失敗。

　　

　　3.致病菌因素

　　

　　致病菌耐藥性的迅速增強(qiáng)，多重耐藥致病菌引起的難治性感染已構(gòu)成水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物高死亡率的重要因素。原因是致病菌的天然耐藥譜是相對(duì)穩(wěn)定的，而獲得性耐藥譜是多變的，按傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)治療疾病時(shí)就可能失敗。

　　

　　4.藥物因素

　　

　　用藥不當(dāng)是導(dǎo)致藥敏療效差異的最主要因素，主要包括以下幾方面：

　　

　　(1)藥物的用法用量不當(dāng)：藥物的用法用量不當(dāng)是影響藥物治療效果的重要因素之一。對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥物，如果采取一日劑量一次給藥，就有可能導(dǎo)致藥效持續(xù)時(shí)間不夠，應(yīng)該根據(jù)實(shí)際需要增加給藥次數(shù)；對(duì)于濃度依賴性抗菌藥物，如果選擇少量多次給藥，則可能導(dǎo)致藥物濃度不足，應(yīng)該采用大劑量一次性給藥的方法。

　　

　　(2)錯(cuò)誤選擇在靶位器官中血藥濃度低的藥物：當(dāng)藥物進(jìn)入水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物體內(nèi)后，在機(jī)體內(nèi)各器官和組織中的分布濃度是有所不同的。如果不了解藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，錯(cuò)誤選擇在靶位器官中血藥濃度過(guò)低的藥物，可能會(huì)使藥物療效事倍功半。

　　

　　(3)沒(méi)有注意聯(lián)合用藥中的配伍禁忌：同時(shí)將幾種藥物聯(lián)合用藥來(lái)治療水生動(dòng)物的疾病時(shí)，如果聯(lián)合用藥選擇不當(dāng)也可能影響到藥物的治療效果。

　　

　　5.樣本因素

　　

　　目前，普通的水產(chǎn)養(yǎng)殖用微生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行致病菌培養(yǎng)僅限于對(duì)需氧非苛養(yǎng)菌的檢測(cè)，而對(duì)于厭氧菌、L型細(xì)菌以及一些對(duì)氧或營(yíng)養(yǎng)有特殊要求的致病菌，都是難以培養(yǎng)出來(lái)的。因此，如果導(dǎo)致水生動(dòng)物的致病菌并非需氧非苛養(yǎng)菌而是苛養(yǎng)菌的話，就容易發(fā)生對(duì)致病菌的判斷錯(cuò)誤，導(dǎo)致藥物敏感性測(cè)定結(jié)果與藥物治療效果無(wú)關(guān)的情況發(fā)生。

　　

　　二、正確運(yùn)用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)藥物選擇

　　

　　正確運(yùn)用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)藥物選擇，應(yīng)考慮以下幾方面的內(nèi)容。

　　

　　

　　首先，水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師在根據(jù)離體藥物敏感性測(cè)定結(jié)果選擇藥物時(shí)，應(yīng)考慮選擇在患病水生動(dòng)物病灶中血藥濃度靶向分布較高的抗菌藥物。如果是針對(duì)腸炎等腸道內(nèi)致病菌完成藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，就應(yīng)該選擇難以被組織吸收的藥物，避免因?yàn)樗幬镂�收進(jìn)組織后對(duì)臟器導(dǎo)致藥物傷害；而如果是從肝、脾、腎或者鰓上分離致病菌完成的藥物敏感試驗(yàn)，就應(yīng)該選擇容易被吸收的藥物，使血藥濃度在靶器官中容易達(dá)到較高的濃度。

　　

　　2.根據(jù)病原菌特點(diǎn)合理選擇抗菌藥物

　　

　　部分病原菌對(duì)某些抗菌藥物存在天然耐藥情況，如柱狀黃桿菌對(duì)硫酸新霉素具有天然耐藥；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)第一代頭孢菌素天然耐藥。因此，水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師應(yīng)根據(jù)病原菌特點(diǎn)合理選擇抗菌藥物，如果水生動(dòng)物的爛鰓病為柱狀黃桿菌感染，即使離體藥物敏感試驗(yàn)顯示硫酸新霉素敏感，仍應(yīng)避免選擇硫酸新霉素。另外，部分病原菌如嗜水氣單胞菌作為淡水魚(yú)類細(xì)菌性敗血癥的重要病原菌，導(dǎo)致的死亡率也很高，其中多重耐藥泛耐藥株對(duì)目前我國(guó)允許使用的抗菌藥物均耐藥。因此，在可能的情況下應(yīng)考慮選擇聯(lián)合用藥。

　　

　　3.根據(jù)藥物藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)合理選擇藥物

　　

　　如水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師在考慮抗菌藥物給藥方案時(shí)，還應(yīng)該參考一些必要的規(guī)則，如美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)擬定的藥敏標(biāo)準(zhǔn)，是根據(jù)不同藥物進(jìn)入機(jī)體后，血液中最高藥物濃度與該藥物體外最低抑菌濃度(MIC)之間的關(guān)系所制定的。一般情況下，最高血藥濃度(Cmax)高于藥物對(duì)致病菌的最低抑菌濃度(MIC)4～8倍，確定為敏感(S)；Cmax/MIC＝1～2倍，確定為中介度；Cmax/MIC＜1為耐藥(R)。雖然不同的藥物在判斷敏感等級(jí)時(shí)Cmax/MIC比值不完全與上述數(shù)字相同，但是有一個(gè)因素是一致的，即都是按血藥濃度為基礎(chǔ)制定的判定藥物敏感與否的標(biāo)準(zhǔn)。

　　

　　目前CLSI還沒(méi)有對(duì)局部感染的藥敏判斷標(biāo)準(zhǔn)。由于抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)后并不是一定血藥濃度高于其他體液或組織濃度，如頭孢哌酮在用藥1～3小時(shí)膽汁中的濃度是血液濃度的100倍；環(huán)丙沙星在尿液的濃度可達(dá)200.0毫克/升是血液的50倍；左氧氟沙星在腎組織的濃度是血液濃度的2～5倍。因此，如果在上述高藥物濃度部位感染時(shí)，按CLSI制定的標(biāo)準(zhǔn)判斷敏感性，就不能獲得體外藥敏和體內(nèi)療效一致的結(jié)果。所以，在考慮給藥方案時(shí)還應(yīng)該充分考慮到藥物在機(jī)體內(nèi)的分布特性。

　　

　　不同的患者感染的病原菌不同、病原菌的數(shù)量不同、藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同、藥物代謝產(chǎn)物是否具有與原藥類似的抗菌活性等，這些因素都會(huì)改變藥物在機(jī)體內(nèi)的抗菌活性。因?yàn)榭咕�藥物在體內(nèi)的療效還與藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)PK/PD參數(shù)有關(guān)。對(duì)時(shí)間依賴性的抗菌藥如β-內(nèi)酰胺類的藥物、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、糖肽類等以T＞MIC，即在兩次用藥間隔的時(shí)間中應(yīng)有大于50%時(shí)間的血藥濃度高于MIC值，才可達(dá)到臨床療效；而氨基糖甙類和喹諾酮類屬濃度依賴性抗生素，與療效有關(guān)的參數(shù)是AUC/MIC，即曲線下面積。當(dāng)藥敏報(bào)告為敏感(S)，表示用常規(guī)劑量治療可獲得臨床療效；藥敏報(bào)告是中介度(I)，表示加大劑量或藥物濃縮部位可有療效；藥敏報(bào)告耐藥(R)，表示該藥無(wú)療效。但對(duì)β-內(nèi)酰胺類的藥物只有當(dāng)劑量達(dá)到T＞MIC、大于50.0%時(shí)臨床療效才可達(dá)到85.0%以上。

　　

　　目前制定的折點(diǎn)和劑量的關(guān)系中某些藥物并不能達(dá)到折點(diǎn)、劑量和療效的統(tǒng)一。如頭孢噻肟，CLSI的判斷MIC標(biāo)準(zhǔn)是≤8、16～32、＞64，敏感等級(jí)分別為S、I和R。研究結(jié)果表明，如果按CLSI判斷標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)用藥不能達(dá)到“藥物濃度高于MIC的時(shí)間”(T＞MIC)大于50%的標(biāo)準(zhǔn)，而只有把判斷MIC標(biāo)準(zhǔn)修改為≤1為S、2為I、4為R，劑量為1克(每8小時(shí)一次)時(shí)可達(dá)到T＞MIC大于50%的標(biāo)準(zhǔn)，才可能獲得臨床療效。其他β-內(nèi)酰胺類的藥物如頭孢唑肟、頭孢曲松、氨曲南等也存在同樣的問(wèn)題。在近年的ECCMID(歐洲微生物和感染疾病年會(huì))會(huì)議上有很多人呼吁CLSI改變藥物判斷標(biāo)準(zhǔn)的折點(diǎn)，有些國(guó)家建立自己國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)，目的就是達(dá)到折點(diǎn)、劑量和療效的統(tǒng)一。

　　

　　應(yīng)了解和掌握抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)或藥效學(xué)特點(diǎn)，如恩諾沙星本身具有很強(qiáng)的抗腸道菌的能力，就沒(méi)有必要聯(lián)用其他藥物。

　　

　　4.應(yīng)考慮環(huán)境因素對(duì)用藥效果的影響

　　

　　Fribourgh等(1969)認(rèn)為對(duì)養(yǎng)殖魚(yú)類口服給藥時(shí)，要達(dá)到藥物對(duì)魚(yú)類疾病良好的治療效果，就必須滿足如下的一些基本條件。

　　

　　(1)給予的藥物在飼料中能均勻地分布。

　　

　　(2)在飼料中含有抑制和殺滅致病菌所需要的充分藥物劑量，當(dāng)魚(yú)類正常攝食飼料后能在魚(yú)體內(nèi)達(dá)到治療疾病所需要的藥物濃度。

　　

　　(3)給予的藥物在飼料中的穩(wěn)定性良好。

　　

　　(4)制備的藥物飼料對(duì)魚(yú)類具有良好的適口性。

　　

　　(5)飼料中的化學(xué)成分對(duì)藥物理化性能不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。

　　

　　(6)在藥物飼料被魚(yú)類攝食之前，其中含有的藥物不會(huì)大量地從飼料中溶出。

　　

　　三、建議

　　

　　要做到正確運(yùn)用藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物疾病治療中藥物選擇，主要應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：

　　

　　1.根據(jù)藥物藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，合理選擇靶位器官血藥濃度分布較高的藥物，正確制定藥物給藥方案，包括藥物的用法、用量、給藥途徑以及溶媒選擇等。

　　

　　2.綜合考慮藥物對(duì)患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物生理病理狀態(tài)的影響，避免選擇存在可能加重水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物病情不良反應(yīng)的藥物。

　　

　　3.掌握常見(jiàn)病原菌的耐藥機(jī)制知識(shí)，避免選擇存在病原菌天然耐藥或獲得性耐藥的抗菌藥物。

　　

　　4.當(dāng)出現(xiàn)敏感藥物抗致病菌失效時(shí)，應(yīng)正確理解藥敏藥效差異現(xiàn)象，找出抗致病菌失效的原因，如果是不當(dāng)用藥因素，應(yīng)調(diào)整抗菌治療方案，包括更換藥物，合理選擇用法用量、給藥途徑、溶媒等；如果是樣本因素，應(yīng)重新抽樣檢查；如果是水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物機(jī)體因素，則應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用，并在飼料中適當(dāng)添加免疫增強(qiáng)劑等，以增強(qiáng)水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的免疫機(jī)能。

　　

　　綜上所述，廣大水生動(dòng)物執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師應(yīng)重視病原學(xué)的診斷，正確選用藥物采用聯(lián)合用藥發(fā)揮藥物的協(xié)同效應(yīng)，嚴(yán)格控制藥物應(yīng)用指征，避免濫用，防止或減少耐藥菌株的產(chǎn)生。正確理解藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，合理指導(dǎo)藥物的選擇，才能達(dá)到早期目標(biāo)治療、延緩耐藥菌株的發(fā)展、提高患病水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物存活率的目的。

　　

　　華中農(nóng)業(yè)大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院  陳昌福